右旋酮洛芬的藥動學和藥效學性質
梅之南 裴小平 蔡鴻生
(湖北醫科大學附屬第一醫院藥學部，武漢 430060)
摘要 目的:綜述右旋酮洛芬立體選擇性藥動學和藥效學性質。方法:從藥動學、抗炎、鎮痛及胃腸道毒副作用等幾個方面介紹。結果:po 12.5 mg或25 mg右旋酮洛芬氨丁三醇與po 25 mg或50 mg的酮洛芬的相對生物活性是相同的,右旋酮洛芬氨丁三醇能迅速吸收,Tmax為0.25～0.75 h,而酮洛芬的Tmax為0.5～3 h,右旋酮洛芬的抗炎鎮痛作用與2倍量的酮洛芬相同，左旋體的活性很低。結論:酮洛芬的抗炎鎮痛作用是右旋體導致的,左旋體幾乎無活性。
關鍵詞 酮洛芬;右旋酮洛芬;藥動學;藥效學
THE PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC
PROPERTIES OF DEXKETOPROFEN
Mei Zhinan，Pei Xiaoping，Cai Hongsheng
(Department of Pharmacy,The First Hospital Affiliated
of Hubei Medicial University，Wuhan 430060)
ABSTRACT OBJECTIVE:The stereoselective pharmacokinetic and pharmacodyamic properties of dexketoprofen were described.METHODS:They were introduced from the aspects of pharmacokinetic,anti-inflammatory potency,analgesic efficacy,and gastrointestinal toxicity.RESULTS:The relative bioavailability of 12.5 mg and 25 mg oral dexketoprofen trometamol is similar to that of 25 mg and 50mg racemic product but the former is absorbed more rapidly than the latter with a Tmax of 0.25 to 0.75 h for the former and a Tmax of 0.5 to 3 h for the latter.The anti-inflammatory and analgesic effect of the dextroisomer was as potency as twice of the racemic isomer but the R(-)-enantiomer has much lower potency.CONCLUSION:The anti-inflammatory and analgesic effect of ketoprofen is due to its dextroisomer and the levoisomer almost has no such effect.
KEY WORDS Ketoprofen；Dexketoprofen；Pharmacokinetic；Pharmacodynamic
酮洛芬是2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥(NSAIDs),此類藥物均具有一個手性中心,一般都以外消旋體的形式供臨床使用,然而只有右旋體才具有抗炎抗風濕和鎮痛作用,左旋體幾乎沒有藥理活性。國外學者對開發他們的單一對映體以減少藥物的劑量,同時有可能降低藥物的毒副作用進行了研究。右旋酮洛芬由意大利Menarini公司開發，于1996年首次在西班牙上市。我們對其藥動學和藥效學性質進行綜合報道。
1 立體選擇性藥動學性質
國外學者為了評價酮洛芬和右旋酮洛芬的藥動學性質進行了2次單劑量實驗。第1次是對18名健康受試者進行的交叉隨機試驗,po 25 mg右旋酮洛芬游離酸或氨丁三醇鹽膠囊(不含賦形劑)和50 mg酮洛芬游離酸膠囊,結果發現,右旋酮洛芬氨丁三醇能迅速吸收(Tmax 為0.25～0.75 h),而右旋酮洛芬游離酸和酮洛芬中的右旋體吸收較慢，且個體差異較大(Tmax為0.5～3 h),三者右旋體的Cmax分別為:(3.71±0.72),(2.02±0.70),(2.72±1.25)mg/L,可是他們的相對生物活性(以AUC計算)是相同的。第2次試驗是將2種劑量的右旋酮洛芬氨丁三醇(分別相當于12.5 mg和50 mg的游離酸)與對應劑量的酮洛芬游離酸進行比較,其藥動學參數如表1所示。
表1 右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬的藥動學參數
右旋酮洛芬氨丁三醇 酮洛芬
25 mg片劑 12.5 mg片劑 50 mg膠囊 25 mg片劑
AUC0～10(mg*h/L) 4.03±1.17 1.66±0.43 4.51±1.09 1.41±0.36
Cmax(mg/L) 3.10±1.04 1.38±0.42 2.10±0.70 1.11±0.28
Tmax(h) 0.50(0.25～1.0) 0.5(0.25～1.0) 1.25(0.5～3.0) 0.75(0.25～2.5)
一般認為,這類藥物的消旋體有3種主要的代謝途徑〔1，2〕：① 與酰基葡萄糖醛酸結合。② 芳香環的羥基化。③ 左旋體向右旋體的生物轉化。實驗發現第1種代謝途徑不具有種屬差異性,而后2種的種屬差異性較大。例如酮洛芬在大鼠體內的生物轉化率高達80%,而在人體內這2種代謝途徑不發生或很少見。
右旋酮洛芬主要以酰基葡萄糖醛酸的形式從腎臟排出,當18名健康受試者po 37 mg右旋酮洛芬氨丁三醇(相當于25 mg游離酸)時,12 h后即有70%～80%的藥物在尿中出現,其中有80%以上與葡萄糖醛酸結合〔3〕。
2 立體選擇性藥效學性質
酮洛芬對COX-1的抑制作用具有高度的選擇性。體外實驗表明,右旋體抑制COX-1的IC50值為0.0001～0.8 μmol/L,而左旋體的IC50是右旋體的30～＞5000倍,認為是左旋體中含有微量的右旋體成分導致的(≈0.5%)〔4〕。
Carabaza A 等〔5〕研究了酮洛芬對COX-2的抑制作用,他們采用了3種不同的體外模型:豚鼠全血,脂多糖(LPS)誘導的人體單核細胞以及從綿羊胎盤中提取的COX-2。將其結果同對COX-1抑制的3種平行的體外模型即豚鼠凝血、人多核白細胞以及從公羊貯精囊中提取的COX-1進行比較。結果發現,在全血模型中,右旋體對2種同工酶具有同樣的活性,但是對COX-2的抑制作用更強,其IC50為0.024 μmol/L,相比之下,左旋體在很高濃度時(＞1 μmol/L)只能產生40%的抑制作用,同樣地被認為與其含有微量的右旋體有關。另外他們還觀察了對完整細胞COX-2的抑制作用,發現右旋體對單核細胞COX-2的抑制IC50為2～25 μmol/L,是左旋體的100～500倍。因此可以推斷出,手性的NSAIDs對COX-1和COX-2的抑制作用有一定的選擇性,以前所觀察到的外消旋體對COX-2抑制作用是由右旋體產生的。
NSAIDs最常見的不良反應是胃腸道毒性〔6〕,尤以老年人以及長期用藥者最常見。最嚴重的不良反應是胃腸道出血,另外還有蛋白質減少、膽汁吸收障礙等等。這些不良反應認為是與其抑制胃腸道PG的合成有關。研究表明,右旋體單劑量口服(1.5～6 mg/kg)對大鼠胃粘膜的損害與外消旋體(3～12 mg/kg)相比沒有顯著的差別,而重復使用(5 d)右旋體的毒性比外消旋體少。單劑量口服10～20 mg/kg右旋體對腸粘膜沒有影響,而20～40 mg/kg的外消旋體對小腸和盲腸粘膜有明顯的損害,這種毒性可能是左旋體和右旋體之間的協同作用導致的，其機理未明,因為單劑量口服20 mg/kg的左旋體對盲腸沒有什么影響,對小腸的影響也很小。
3 右旋酮洛芬的臨床前景
當今,發達國家對單一對映體的開發極為重視,大多數制藥公司開始考慮在他們的藥物開發部建立手性藥物分支機構。FDA早在1992年就發布了有關手性藥物的指導原則,今后的新藥研究將日益朝著單一對映體的方向發展。右旋酮洛芬的使用有利于降低藥物的毒性以及與非活性對映體之間的相互影響，因為他們的活性是外消旋體的2倍,所以可以使用外消旋體一半的劑量供臨床使用,這樣可以減輕肝臟的負擔和整個代謝物的形成。另外酮洛芬的酰基葡萄糖醛酸代謝物與蛋白質之間有潛在的酰化反應,易誘發免疫敏感性和組織的選擇性毒性,而右旋體因消除了左旋體的酰基葡萄糖醛酸從而降低了這種活性代謝產物的數量,這對那些肝腎功能不良的患者尤為有益。
綜上所述,右旋酮洛芬氨丁三醇活性比游離酸高,其Cmax比游離酸高,Tmax比游離酸小,利于急性銳痛的治療。另外其對胃腸道的毒性比游離酸小,具有廣闊的臨床應用前景。
參考文獻
1 Jamali F,Beocks DR.Clincial pharmacokinetics of ketoprofen and its enantiomers. Clin Pharmacokinet,1990,19(1)∶197
2 Delbarre F,Roucayrol JC,Amor B,et al.Pharmacokintic study of ketoprofen in man using the tritiated compound.Scand J Rheumatol,1996,14(Suppl)∶S45
3 Evans AM.Enantioselective pharmacodynamics and pharmacokintics of chiral NSAIDs.Eur J Clin Pharmacol,1992,42(1)∶237
4 Suesa N,Fernandz MF,Gutierrez M，et al.Stereoselective cyclooxygenase inhibition in cellular models by the enantioselective of ketoprofen.Chirality,1993,5(2)∶589
5 Carabaza A ,Cabre F,Rotllan E，et al.Stereoselective inhibition of inducible cyclooxygenase by chiral NSAIDs.J Clin Pharmacol,1994,34(4)∶1042
6 Mauleon D,Artigas R,Carcia ML,et al.Preclinical and clinical development of dexketoprofen.Drugs,1996,52(Suppl 5)∶S24
(收稿：1997—09—08 修回：1998—05—06)
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