——右旋酮洛芬氨丁三醇片臨床試驗總結
報告單位：同濟醫科大學國家藥品臨床研究基地
同濟醫科大學附屬協和醫院
同濟醫科大學附屬同濟醫院
前 言
湖北安聯藥業有限公司和上海醫藥工業研究院研制的右旋酮洛芬氨丁三醇片和陽性對照藥酮洛芬片治療120例類風濕關節炎，對其療效和安全性經雙盲、隨機、平行的對照性試驗。結果表明，右旋酮洛芬氨丁三醇片（含右旋酮洛芬25mg，1日3次，療程4周）治療類風濕關節炎總有效率為63.9%，能明顯改善患者的臨床癥狀和體征，對照藥酮洛芬（50mg，1日3次，療程4周）總有效率為55.9%，兩者相比無明顯差異，右旋酮洛芬氨丁三醇片不良反應發生率為9.8%，低于酮洛芬（18.6%），無統計學差異；但胃不適癥狀發生率兩藥相比有顯著差異（分別為4.9%和18.6%），耐受性優于對照藥。不良反應癥狀均為輕、中度，勿需任何處理。對血常規及血液生化指標均無明顯影響。
本試驗提示，右旋酮洛芬氨丁三醇片與消旋體酮洛芬相比，療效確切，有效劑量低，不良反應少，是一種具有開發前景的新型NASID制劑。
臨床試驗結果
1． 患者的基本情況
按試驗設計中病例選擇標準，124例患者進入治療期，其中4例（受試藥2例，對照藥兩例）患者因未按方案用藥或失訪而退出試驗。試驗列入試驗分析的病例共120例，其中受試藥61例和對照藥59例。兩組患者的年齡、病程、性別、關節功能和X線分級等差異均無統計學意義（P>0.05）,故具可比性。
2、 療 效
1．綜合療效
受試藥與對照藥治療后4周后綜合療效總有效率分別為66.6%及55.0%，兩者無顯著差異（卡方檢驗：P>0.05）。經方差分析，不同臨床試驗中心和各組間綜合療效的R值均無統計學差異（Ridit檢驗：均P>0.05）
2．單項癥狀及體征
治療2周和4周時，愛試藥和對照藥均能顯著改善患者的癥狀和體征（包括關節功能、活動痛、壓痛關節指數、腫脹關節指數、15米行走時間、日常活動能力、關節壓指數、關節腫脹指數與指數與指數及醫生評價、病人評價）（P<0.01）；除受試藥于治療后第4W日常活動下樓的改善優于對照藥外，余兩組的改善程度基本一致（P<0.05）。
3．受試藥和對照藥治療4周后血沉和C-反應蛋白均顯著降低（P<0.01）,兩組的變化無顯著性差異（P>0.05）
安全性評價
1．不良反應
進入臨床試驗共有120例患者，無因不良反應退出試驗的患者。受試藥與對照藥的不良反應發生率分別為9.8％和 18.6%，其差異無統計學意義（P>0.05）。兩藥常見的不良反應為消化道癥狀，其中受試藥出現3例胃不適，其發生率與對照藥有顯著差異（分別為3.3％和16.7％，P<0.05）,不良反應均為輕、中度，可耐受，無需藥物處理。
試驗結論
類風濕關節炎（RA）是嚴重威脅人類健康的多發病、常見病，為炎癥免疫性疾病，非甾體抗炎藥（NASIDs）能改善RA的癥狀和體征，其作用機制為抑制環氧化酶（COX）的活性，從而減少前列腺素的生成而達到藥理作用。酮洛芬為芳基丙酸NASIDs，具有良好的解熱、鎮痛和抗炎作用，在臨床上治療RA已有20余年，但其與經典的NASIDs同樣具有不良反應較多的缺點，特別是胃腸道毒副作用大。本試驗對湖北安聯藥業有限公司和上海醫藥工業研究院聯合研制的右旋酮洛芬氨丁三醇片和陽性對照藥酮洛芬片治療類風濕關節炎的療效和安全性進行了雙盲、隨機、平行對照評價。結果表明：
1 .右旋酮洛芬氨丁三醇片治療類風濕關節炎總有效率為63.9%，能明顯改善患者的臨床癥狀和體征，與對照藥酮洛芬（55.9%）相比無顯著差異，表明其療效確切。近年來研究表明，芳基丙酸類的消旋混合物，僅右旋對映異構體有藥理活性。本試驗結果表明，右旋酮洛芬氨丁三醇片鎮痛和消炎效應與二倍劑量的酮洛芬相似，與國外報道一致。
2．右旋酮洛芬氨丁三醇片不良反應發生率為9.8%，低于酮洛芬（18.6%），無統計學差異；但胃不適癥狀發生率與對照相比有顯著差異（分別為4.9% 和 18.6%），且對照藥出現1例便血，耐受性優于對照藥。不良反應程度為輕、中度，勿需任何處理，對血常規及血液生化指標均無明顯影響。國外實驗結果表明，甚至在相同劑量下右旋酮洛芬氨丁三醇鹽對胃粘膜致潰瘍作用明顯小于酮洛芬。原因其一，可能為芳基丙酸類化合物水溶性差，與氨丁三醇形成鹽后，極易溶于水（>100% W/V），降低了藥物在胃的局部濃度，對胃粘膜的刺激減小[5]。其二，據文獻報道，手性NSAID的左旋異構體，雖不具有前列腺素合成抑制作用，但可協同加重右旋異構體的致潰瘍作用[6]。目前還發現，COX存在COX-1（在正常組織中表達，具有維持組織細胞內環境平衡）和COX-2（炎癥細胞中表達，促使炎癥反應和組織損傷）。右旋酮洛芬為選擇性COX-2抑制劑，酮洛芬對COX-1的抑制作用比對COX-2的抑制強，表明前者具有較小的胃腸道副作用，是較理想的NSAID。
本試驗提示，右旋酮洛芬氨丁三醇片與消旋體酮洛芬相比，治療RA療效確切，有效劑量低，不良反應少，是一種具有開發前景的新型NSAID。
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